Clostridioides difficile infektion og fækal mikrobiota transplantation (FMT)

Guideline

Guideline er opdateret

 
Download guideline   FA pdf

 

Indholdsfortegnelse

Forfattere   1

Kontaktinformation   1

Tidsplan   1

Quickguide   2

Tabel 1. Klassifikation af Clostridioides difficile infektion (CDI). 2

Tabel 2. Behandlingsvejledning ved Clostridioides difficile infektion (CDI). 3

Tabel 3. Vurdering af behandlingseffekt ved Clostridioides difficile infektion (CDI)  4

Indledning   7

Baggrund   7

Afgrænsning af emnet  7

Definitioner  7

Evidensniveau og rekommandationsgrader  9

Litteratursøgningsmetode   10

Behandling af C. difficile infektion   11

Metronidazol og vancomycin   11

Fidaxomicin og vancomycin   11

Vancomycin nedtrapning/puls kur  12

Andre CDI-aktive antibiotika   12

Nitazoxanide   12

Rifaximin   12

Teicoplanin   13

Bezlotoxumab   13

Oral vancomycin profylakse (OVP) mod ny CDI ved anden samtidig antibiotikahandling   13

Langtidsbehandling/livslang behandling med vancomycin   14

Intestinal mikrobiota behandling   14

FMT ved recidiverende CDI  14

FMT ved første CDI  15

FMT ved behandlingsrefraktær/svær/fulminant CDI  15

RBI ved recidiverende CDI 16

Kirurgi ved CDI  16

Vurdering af behandlingseffekt ved CDI  17

Kliniske rekommandationer  17

Fækal mikrobiota transplantation (FMT) – klinisk applikation   19

Behandlingsansvar  19

Indikationer og kontraindikationer ved FMT   19

Kliniske rekommandationer  19

Forberedelse af patient inden FMT  19

Kliniske rekommandationer  20

Klinisk applikation og opfølgning   20

Kliniske rekommandationer  22

Særlige situationer  22

Kliniske rekommandationer  23

Organisering ved FMT, donorrekruttering og -screening, laboratorieprocessering   24

Organisering af FMT service  24

Donorrekruttering   25

Donorsamtykke   25

Donorscreening   25

Tabel 2. Donorscreening ved fækal mikrobiota transplantation (FMT)  25

Fæcesdonation   26

Personale, fysiske rammer, kritisk udstyr, kvalitetssikring og dokumentstyring   26

Processering af donorfæces  27

Mærkning af fæceskomponenter  27

Opbevaring, karantæne, frigivelse og distribution   28

Klinisk applikation og sikkerhedsparametre   29

Minimumsstandarder  29

Bilag   30

Bilag 1. FMT patientvejledning – generel 30

Bilag 2. FMT patientvejledning – coloskopi 30

Bilag 3. FMT patientvejledning – sonde   30

Bilag 4. FMT patientvejledning – rektalkateter  30

Bilag 5. FMT patientvejledning – kapsler  30

Bilag 6. Information og samtykke ved FMT   30

Referencer  31


Indledning

Baggrund

Clostridioides (tidligere Clostridium) difficile (CD) infektion (CDI) er en væsentlig årsag til nosokomiel diarré og udgør 20-30 % af tilfælde med antibiotika-associeret diarré1. Sygdommen udgør en vedvarende helbredstrussel med høj mortalitet og høje hospitalsomkostninger2-5. I denne guideline beskrives behandling af voksne patienter med CDI.

       Fækal mikrobiota transplantation (FMT) er overførsel af minimalt bearbejdet afføring fra en rask donor til en patient med henblik på behandling af sygdom6. Metoden har været anvendt i moderne lægevidenskab siden 19587. Dens kliniske effekt ved recidiverende Clostridioides difficile infektion (rCDI) er dokumenteret i observationsstudier8-13 og randomiserede studier14-19. Anvendelsen af FMT ved behandling af andre tilstande udforskes i kliniske studier. I fremtiden kan anvendelse af mikrobiota-baserede lægemidler potentielt erstatte eller supplere FMT. Grundlaget for nærværende kliniske guideline er anvendelse af FMT hos patienter med CDI. Eksperimentelle behandlinger og/eller indikationer for FMT omtales kort.

Afgrænsning af emnet

Denne guideline beskriver behandling af CDI hos voksne. Den beskriver også klinisk anvendelse af FMT samt organisering af og minimumsstandarder for en FMT-service. Guidelinen omtaler ikke behandling af børn, ligesom den ikke beskriver infektionshygiejniske retningslinjer eller CD-epidemiologi. Ved behandling af CD-associeret sygdom skelnes ikke mellem forskellige CD subtyper.

Definitioner

Clostridioides difficile infektion (CDI): Tilstedeværelse af diarré OG en positiv fæcesprøve for Clostridioides difficile (CD) toxin/toxin gen. I særlige tilfælde af CDI også defineret som endoskopisk/histopatologisk fund af pseudomembranøs colitis. Med hensyn til hvilken test der anvendes til påvisning af CD henvises til lokale forhold og Dansk Selskab for Klinisk Mikrobiologi (DSKM)’s vejledning for ”Diagnostisk af bakterielle mave-tarminfektioner 2016”.

Diarré defineres som afføringsfrekvens på 3 eller flere per dag med konsistens sv.t. Bristol Stool Form Scale (Bristol) 6-7.

Første CDI: Første påvisning af CDI. Synonymt med initial/index CDI.

Recidiv af CDI: Nyt tilfælde af CDI opstået efter ophørt behandling for tidligere CDI-tilfælde, hvor der under behandling var klinisk resolution (fravær af diarré).

Mild/moderat CDI: CDI-tilfælde som ikke opfylder kriterier for at være svær eller fulminant, se nedenfor

Svær CDI: CDI med tilstedeværelse af et eller flere tegn på svær colitis (systemisk påvirkning)

Klinik

  • Mavesmerter

Biokemi

  • Hypoalbuminæmi (< 30 g/l)
  • Leukocytose (leukocytter > 15 x 109 /l)
  • Leukopeni (leukocytter < 2 x 109/l)
  • Nyrepåvirkning (P-kreatinin over 1,5 x præmorbidt niveau)

Fulminant CDI: Svær CDI samt et eller flere af nedenstående

Klinik

  • Kognitiv påvirkning
  • Feber over 38,5°C
  • Ileus
  • Hypotension/septisk shock

Forløb

  • Udvikling af multiorgan svigt
  • Behov for intensiv terapi

Billeddiagnostik

  • Ileus
  • Toksisk megacolon (colon diameter > 6 cm)

Endoskopi

  • Pseudomembranøs colitis

 

Behandlingsrefraktær CDI: Manglende ophør af diarré efter 5 dages anti-CD antibiotika behandling, eller forværring på ethvert tidspunkt under behandling. Ophør af diarré defineres ved daglig afføringsfrekvens
< 3 og Bristol < 6. Eventuelle differentialdiagnoser bør overvejes ved manglende behandlingseffekt. Behandlingsrefraktær bruges synonymt med behandlingssvigt, der dog af nogle bruges i betydningen recidiv og derfor undgås anvendt i denne guideline.

Fækal mikrobiota transplantation (FMT): Overførsel af donorfæces fra en donor til en patient, med henblik på etablering af normal tarmfunktion.

Resolution af CDI: Fravær af CD-relateret diarré efter endt behandling, dvs. enten højst 3 ikke-tynde afføringer (Bristol 5 eller lavere) daglig eller, ved diarré, negativ CD test.

 

 

Evidensniveau og rekommandationsgrader

Vurdering af evidensniveau/evidence level (EL, 1 – 5) og rekommandationsgrad (RG, A-D) følger Centre for Evidence Based Medicine, University of Oxford (link).

Nr

Klinisk rekommandation

EL

RG

1

Stands om muligt igangværende antibiotikabehandling, navnlig cephalosporin, clindamycin, fluorquinolon, som kan være udløsende årsag til CDI

1a

A

2

Første CDI af mild til moderat sværhedsgrad behandles med vancomycin 125 mg p.o. x 4 i 10 dage. Ved lette førstegangstilfælde hos upåvirket patient i primærsektor, og hvor vancomycin ikke kan skaffes, kan metronidazol 500 mg p.o. x 3 i 10 dage anvendes. Vancomycin udleveres vederlagsfrit fra landets hospitaler, se regional vejledning og vejledning fra Danske Regioner

1a

A

3

Vancomycin er metronidazol overlegent mht. effekt, recidivrate og mortalitet ved CDI

1a

A

4

Første tilfælde af svær CDI (eller mild-moderat CDI i hospitalsregi) behandles med vancomycin 125 mg p.o. x 4 i 10 dage (førstevalg) eller tablet fidaxomicin 200 mg x 2 i 10 dage

1a

A

5

Ved 1. recidiv af CDI gives vancomycin 125 mg p.o. x 4 i 10 dage (førstevalg) eller fidaxomicin 200 mg p.o. x 2 i 10 dage

3a

B

6

Ved 1. recidiv af CDI kan FMT tilbydes

1b

A

7

Ved. 2. eller flere recidiver af CDI BØR FMT tilbydes

1a

A

8

Ved flere recidiver af CDI, hvor FMT ikke er indiceret eller ikke kan gennemføres, kan vancomycin nedtrapningskur forsøges, eksempelvis 125 mg 4 gange dagligt i 2 uger, 125 mg 2 gange dagligt i 1 uge, 125 mg 1 gang dagligt i 1 uge, 125 mg 1 gang hver 2. dag i 1 uge, 125 mg 1 gang hver 3. dag i 2 uger og derefter seponering, sv.t. i alt 7 ugers behandling

3b

B

9

Der kan ikke gives klinisk rekommandation for anvendelse af rektal bakteriel installation (RBI)

1b

A

10

Ved fulminant CDI med paralytisk ileus eller toksisk megacolon, hvor der skønnes at være en truende kirurgisk indikation, anbefales metronidazol 1.000 mg i.v. x 1 eller 500 mg i.v. x 3 daglig som tillæg til vancomycin

3b

C

11

Ved svær eller fulminant CDI skal patienten evalueres multidisciplinært med henblik på mulig kirurgisk intervention - (koloskopisk desufflering med vancomycin skylning/FMT, loopileostomi med vancomycin skylning/FMT - eller total/subtotal kolektomi). Ved toksisk megacolon eller colon perforation gennemføres total/subtotal kolektomi

3a

C

12

FMT kan for nuværende ikke anbefales til behandling af mild-moderat første CDI

1b

B

13

Ved behandlingsrefraktær CDI bør FMT overvejes

2b

B

14

Ved svær/fulminant CDI bør FMT overvejes

2b

B

15

Bezlotoxumab kan overvejes som adjuverende behandling til antibiotika ved CDI til patienter med høj risiko for recidiv af CDI og hvor FMT ikke ønskes, men dets plads i behandlingsalgoritmen er for nuværende ukendt og begrænses af en høj behandlingspris

1b

B

16

For at forebygge recidiv hos udvalgte skrøbelige patienter med recidiverende CDI, hvor anden behandling er forsøgt uden held eller patienten ikke ønsker anden behandling, kan langvarig vancomycin anvendes, nedtrappet til lavest mulige dosis hvor patienten er diarréfri.

4

C

17

Profylaktisk vancomycin under anden antibiotikabehandling kan anvendes til ældre patienter, der har haft mindst en tidligere CDI. Dosis er 125 mg p.o. 2 gange daglig indtil 7 dage efter afsluttet anden antibiotikabehandling

4

C

18

Ved ventetid til FMT, enten grundet midlertidig relativ kontraindikation eller anden antibiotikabehandling kan langvarig vancomycin i lavest mulig dosis anvendes som bro indtil FMT er tilgængelig eller kontraindikationer for FMT er ophørt

5

D

19

Behandlingseffekt efter afsluttet behandling vurderes ved klinisk resolution af diarré. Kun ved fornyet diarré suppleres med CD test

2b

B

20

CD test under pågående behandling anbefales ikke

4

C

21

Ved andre tilstande end CDI-associeret sygdom bør FMT kun tilbydes som led i kliniske studier

5

D

22

Der er ingen kendte absolutte kontraindikationer mod FMT

5

D

23

Ved videregivelse af sundhedsoplysninger sikres skriftligt patientsamtykke (lovkrav)

-

-

24

Sanering af antibiotika og protonpumpehæmmer udføres som led i forberedelse af FMT ved CDI

5

D

25

Vancomycin gives 4-10 dage inden FMT og seponeres 1-2 dage før FMT ved CDI

1a

A

26

Ved intolerans for vancomycin kan fidaxomicin anvendes som forbehandling inden FMT ved CDI

5

D

27

Der er ikke evidens for anvendelse af FMT ved CDI uden forbehandling med antibiotika

5

D

28

Udrensning inden FMT udføres i henhold til applikationsform, men har næppe selvstændig klinisk effekt ved FMT

3b

C

29

Koloskopisk administration af FMT har højere effekt end de øvrige applikationsformer, og rektal installation har lavere effekt end de øvrige applikationsformer

1a

A

30

Ved rektal installation medfører gentagen/repetitiv behandling efter 7-14 dage en samlet effekt, der kan være på linje med de øvrige applikationsformer

1a

A

31

Hos patienter med fulminant CDI kan gentagen/repetitiv behandling efter 3-5 dage øge den kliniske effekt

2a

B

32

Ved FMT for rCDI anvendes fæceskomponent sv.t. 50 gram afføring fra én donor

2a

B

33

Patienter, der har modtaget FMT for CDI, observeres i 30 minutter, efter koloskopisk FMT i højre sideleje, efter øvre applikation siddende, og efter rektal indhældning 1 time i venstre sideleje

5

D

34

Primært effektmål efter FMT for CDI er fravær af CDI, defineret som normal afføring (3 eller færre afføringer per dag), eller ved diarré (flere end 3 tynde (Bristol 6-7) afføringer daglig)

5

D

35

Langtidsopfølgning af alle patienter, der har modtaget FMT, foretages som udgangspunkt mindst 1 år

5

D

36

Hos patienter, der har recidiv efter tidligere FMT, kan ny FMT forudgået af vancomycin tilbydes

5

D

37

Bivirkninger og komplikationer registreres

5

D

38

Hos patienter med kendt kronisk inflammatorisk tarmsygdom og CDI kan FMT anvendes på vanlige indikationer, men patienten informeres om risiko for opblussen

3b

C

39

Hos patienter med svær immun-inkompetence kan FMT anvendes, men særlig forsigtighed og tæt opfølgning aftales

3b

C

40

Organtransplanterede og øvrige patienter i immunsuppressiv behandling kan tilbydes FMT på linje med andre patienter

3b

C

41

Patienter med levercirrose kan tilbydes FMT på vanlig indikation, men der kan være behov for flere behandlinger

3b

C

42

Hos patienter med kolektomi og CDI kan FMT overvejes som hos patienter med bevaret kolon

4

D

Litteratursøgningsmetode

Søgedatabaserne Pubmed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) og Cochrane (https://www.cochranelibrary.com/) er anvendt. Der er brugt fritekstsøgning og anvendt MeSH termerne Clostridium difficile; fecal microbiota transplantation. Søgestreng til at identificere kliniske studier med anvendelse af FMT ved CDI: (fecal OR faecal) AND ((microbiota AND (therapy OR installation OR transplant OR transplantation) OR bacteriotherapy) OR stool transplant) AND (CDI OR rCDI OR Clostridioides difficile OR Clostridium difficile OR Clostridium infection OR Recurrent Clostridium difficile infection) AND (colonoscopy OR oral OR capsule OR capsules OR nasojejunal tube OR nasoduodenal tube OR nasogastric tube OR enema OR retention enema OR efficacy OR retrospective OR experience). Litteratursøgningen er afsluttet 22.04.2020.

Behandling af C. difficile infektion

Metronidazol og vancomycin

To mindre ublindede randomiserede studier fra 1983 (n= 88) og fra 1996 (n=62) sammenlignede behandling med metronidazol og vancomycin og fandt ingen forskel i effekt (cure rate) indenfor 3-4 uger20, 21. På basis af disse studier og grundet stor prisforskel anbefalede de daværende amerikanske guidelines fra 1997 metronidazol som førstevalg22. I 2007 kom det første randomiserede blindede studie stratificeret på sværhedsgrad af CDI på 172 patienter med opfølgning efter 3 uger. Det viste en signifikant højere effekt (cure rate) ved vancomycin på 97 % mod 84 % efter metronidazol23. Forskellen i effekt sås i gruppen med svær sygdom. I et andet studie med data samlet fra 2 multinationale studier var vancomycin (n=266) igen bedre end metronidazol (n=289), 81 % mod 73 % cure rate24 Et retrospektivt kohortestudie fra 2016 fandt ligeledes, at 30-dages mortalitet og recidiv risiko (evalueret op til 56 dage) var lavere efter vancomycin25. Ydermere, absorberes vancomycin minimalt fra mavetarmkanalen, er der betydeligt større koncentration af aktivt stof i tarmen end ved metronidazol. Sidstnævnte absorberes i højere grad med dertilhørende risiko for flere systemiske bivirkninger.

       Ved svær eller fulminant CDI har det været overvejet at øge dosis af vancomycin fra 125 mg x 4 til 500 mg x 4. To studier har undersøgt effekten af forskellige doser og finder ingen effekt af dosisøgning26, 27. Der har tværtom været overvejelser, om en dosisøgning kunne have en negativ effekt på tarmmikrobiomet.

       Ved fulminant CDI har tillæg af intravenøs metronidazol til peroral vancomycin i et enkelt-center retrospektivt studie på 88 patienter på intensiv afdeling vist reduceret mortalitet28. I et nyere to-center retrospektivt studie på 526 patienter med CDI i forskellige sværhedsgrader havde tillæg af intravenøs metronidazol dog ingen effekt på død, kolektomirate eller recidiv, ej heller ved fulminant CDI29. Der er enighed om, at ved paralytisk ileus eller truende toksisk megacolon giver tillæg af intravenøs metronidazol oveni peroral eller rektal vancomycin en bedre mulighed for antibakteriel behandling samt en bedre beskyttelse mod andre anaerobe bakterier i blodbanen. Intravenøs metronidazol kan ikke anvendes som monoterapi til behandling af CDI. Kan patienten ikke indtage vancomycin kapsler, anbefales at indgive vancomycin i væskeform (oral opløsning eller infusionsvæske), enten ved at drikke det eller via eller på sonde eller rektalt ved endoskopi.

       Over 95 % af intravenøst indgivet vancomycin udskilles uomdannet gennem nyrerne. Kun en meget lille mængde udskilles i galde og fæces, hvorfor intravenøs vancomycin ordineret på anden indikation ikke har effekt på CDI og der må suppleres med peroral eller enteral vancomycin efter ovenstående principper ved samtidig CDI.

Fidaxomicin og vancomycin

Fidaxomicin er et smalspektret antibiotikum mod Gram-positive aerobe og anaerobe bakterier, hvorfor det menes at være mikrobiota-besparende i forhold til vancomycin. Ligesom vancomycin absorberes det minimalt fra mavetarmkanalen. I 2011 og 2012 udkom to fase 3 studier med henholdsvis 629 og 535 patienter, der samstemmende viste den samme behandlingseffekt for vancomycin og fidaxomicin i forhold til at behandle den aktuelle infektion, men fidaxomicin reducerede recidivraten signifikant i forhold til vancomycin (vancomycin 25 %-27 % versus fidaxomicin 13 % -15 %)30, 31. Lignende fund er beskrevet, hvor fidaxomicin i 5 dage fulgt af pulsbehandling hver anden dag til dag 25 blev sammenlignet med standard vancomycin i 10 dage32. De fleste forsøgsdeltagere i de første to forsøg blev behandlet for deres første CDI, mens kun en mindre undergruppe havde recidiverende CDI. I denne gruppe sås en lignende forskel mellem recidivraten for henholdsvis fidaxomicin- og vancomycinbehandlede, men i denne undergruppe var forskellen ikke signifikant. I et klinisk kontrolleret studie udelukkende med patienter med recidiverende rCDI med 3 arme - FMT (n=24), fidaxomicin (n=24) i 10 dage eller vancomycin (n=16) i 10 dage - var forskellen mellem fidaxomicin (cure rate 42 %) og vancomycin (cure rate 19 %) ikke statistisk signifikant med cure rate defineret som fravær af diarré recidiv indenfor 8 uger19. I øvrigt var begge antibiotika signifikant dårligere end FMT, der viste en cure rate på 92 %. Fidaxomicin er ikke sammenlignet med FMT i andre studier.

       Der savnes generelt studier på og erfaring med fidaxomicin-behandling til patienter med recidiverende CDI, herunder ved multiple recidiver.

Vancomycin nedtrapning/puls kur

Ved recidiverende CDI har forlænget behandling med vancomycin med nedtrapning af dosis eller pulsbehandling været undersøgt i få studier. I et retrospektivt studie fra 2017 blev 100 patienter med i gennemsnit 3 recidiver behandlet med vancomycin 125 mg 4 gange dagligt i 10 dage, fulgt af vancomycin 125 mg én gang daglig i en uge og derefter henholdsvis enten en 125 mg dosis hver anden eller hver tredje dag, sidstnævnte førende til et længerevarende regime33. Opgjort efter 90 dage var behandlingseffekten bedre (cure rate 81 %) hos dem, som modtog behandling hver tredje dag, sammenlignet med hver anden dag (cure rate 61 %). I en serie på 22 patienter, hvor de fleste havde 3 eller flere recidiver, var der 100 % cure rate ved vancomycin 125 mg x 4 dagligt i en uge nedtrappet til 125 mg x 2 dagligt i en uge, 125 mg x 1 dagligt i en uge og derefter puls behandling med 125 mg hver 2. dag i en uge og sidst hver 3 dag i en uge34. Omvendt fandt et propensity score-matched kohorte studie med patienter med første eller andet recidiv af CDI ingen forskel i recidivraten efter vancomycin med (n=226) eller uden nedtrapning (n=678). De så dog en forskel i mortaliteten efter 90 dage til fordel for nedtrapningsregimet, men ikke efter 180 dage35. Der er aktuelt ingen randomiserede studier med forskellige nedtrapnings- eller pulsregimer for vancomycin, men der er et stort igangværende dobbeltblindet studie med med standard fidaxomicin mod vancomycin nedtrapning over 31 dage (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02667418). I et studie synes nedtrapning med vancomycin bedre end en enkelt klysma FMT36, hvorimod koloskopisk FMT er en faktor 3 bedre end vancomycin15.

       Studier af langtidsbehandling med nedtrapning eller pulsbehandling er opsummeret i et nyligt review37. I denne oversigt er også beskrevet studier, hvor vancomycin behandling kombineres med probiotika og rifaximin.

       Sammenligninger af metronidazol, vancomycin og fidaxomicin er opsummeret i en network metaanalysis fra 2020, hvor vancomycin og fidaxomicin er effektive førstelinjebehandlinger for mild/moderat CDI i modsætning til metronidazol, og hvor fidaxomicin er muligt bedre end vancomycin for at undgå CDI recidiv38. Derudover findes en række oversigter og guidelines med gennemgang af de etablerede behandlinger og nye behandlinger, herunder anbefalinger fra selskaberne SHEA/IDSA, ESCMID, ASID og ACG39-43.

Andre CDI-aktive antibiotika

Udover metronidazol, vancomycin og fidaxomicin har en række andre antibiotika også aktivitet overfor CD. Om end ovenstående 3 antibiotika altovervejende dækker behandlingsbehovet kan nedenstående tre præparater overvejes, fx ved betydelige bivirkninger, allergi eller interaktioner ved de tre førstnævnte.

Nitazoxanide

Nitazoxanide er primært et parasitmiddel, men har i et enkelt studie også vist aktivitet overfor CD. Musher et al44 beskriver resultaterne fra et lille, dobbeltblindet randomiseret studie med 49 patienter med CDI behandlet med enten vancomycin 125 mg x 4 eller nitazoxanid 500 mg x 2, begge i 10 dage. Studiet havde ikke styrke til at vise non-inferiority for nitazoxanide ift. vancomycin, men havde sammenlignelige resultater: Responsraten var 73 % (16/22) i nitazoxanide-gruppen og 67 % (18/27) i vancomycingruppen (RR 1.09, 95 % CI 0.75 to 1.58). Nitazoxanide markedsføres ikke i Danmark, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek.

Rifaximin

Rifaximin er et peroralt indtaget antibiotikum, som absorberes i ringe grad., og som tilhører rifamycin-gruppen. Rifaximin har aktivitet overfor CD, men resistens kan forekomme ved ribotype 027/ST1 og 017/ST37 (SSI, personlig meddelelse). Boero45 fandt i et klinisk randomiseret studie fra 1990 med i alt 20 patienter, at der ikke var signifikant forskel i outcome efter vancomycin eller rifaximin (RR 0.90, 95 % CI 0.69-1.18). I et systematisk review fra 201846 gennemgås 8 studier fra 2007-2017, herunder to randomiserede studier. Fælles er, at rifaximin primært har været anvendt som recidivprofylakse umiddelbart efter afslutning af enten vancomycin eller metronidazolbehandling. I random-effects meta-analysis af de to RCT studier inkluderet i metaanalysen viste effekt, om end ikke statistisk signifikant, af rifaximin sammenlignet med enten placebo eller metronidazol når givet som recidivprofylakse (OR 0.36, 95 % CI 0.12-1.10).

Teicoplanin

Teicoplanin anvendes normalt intravenøst. Ved peroral indgift absorberes det kun i meget beskeden grad fra gastrointestinalkanalen. I Nelsons Cochrane review fra 201740 anvendes data fra to mindre randomiserede studier21, 47, der har sammenlignet teicoplanin med vancomycin. Succesraten var højere i teicoplanin-gruppen 87 % (48/55) overfor 73 % (40/55) i vancomycingruppen (RR 1.21, 95 % CI 1.00-1.46). I begge studier var behandlingsvarigheden 10 dage og dosis af vancomycin 500 mg x 4. I de Lallas studie var teicoplanin dosis 100 mg x 2 og i Wenish studie var dosis 400 mg x 2.

       I et serbisk studie fra 201848 sammenlignes effekten af teicoplanin med vancomycin. Patienter med alvorlig CDI blev behandlet med teicoplanin med 100 mg x 2 vs vancomycin 125 mg x 4 i 10 dage. Patienter med svær, fulminant CDI fik alle initialt metronidazol 500 mg x 3 iv sammen med enten teicoplanin 200 mg x 2 eller vancomycin 500 mg x 4. Succesrate (clinical cure) for begge grupper af sværhedsgrad samlet var højere i teicoplanin-gruppen 97/107 (91 %) vs 143/180 (79 %) (OR 2.51, CI 95 % 1.19–5.28). Ligeledes var clinical cure højere for begge grupper separat, men ikke statistisk signifikant. Recidivraten var signifikant laver hos patienter behandlet med teicoplanin 9/97 (9.3 %) vs. 49/143 (34.3 %), p < 0.001, OR (0.20, 95 % CI 0.09–0.42). Erfaring med teicoplanin som behandling ved CDI i Danmark er begrænset, delvist grundet den betydeligt højere pris ift. vancomycin.

Bezlotoxumab

Bezlotoxumab er et humant monoklonalt antistof, der med høj affinitet binder toksin B produceret af CD, hvorved toksinet neutraliseres. Bezlotoxumab indgives intravenøst som engangsdosis som supplement til igangværende antibiotikabehandling (metronidazol, vancomycin eller fidaxomicin). Bezlotoxumab er ikke en behandling mod CDI og har ingen virkning på den aktuelle CDI-episode, men kan anvendes til profylakse af nye CDI ved at give passiv immunitet over for toksin dannet af persisterende eller nyerhvervede Clostridioides difficile-sporer. Anvendelighed i klinisk praksis er begrænset af meget høj pris

       I to store dobbeltblindede multinationale fase 3 RCT’er sås der en signifikant reduktion af recidivraten efter 12 uger ved sammenligning mellem bezlotoxumab og placebo givet som supplement til vanlig antibiotikabehandling (16-17 % recidivrate vs. 26-28 % i placebogruppen, p < 0.001)49. I disse studier fandtes number needed to treat (NNT) på 10 og for undergruppen af patienter ved alder over 65 år eller CDI tilfælde indenfor 6 måneder NNT på 6. Bezlotoxumab er blevet godkendt til voksne til adjuverende behandling for netop denne undergruppe. Der savnes dog generelt erfaring og evidens om bezlotoxumab som profylakse mod rCDI eller behandlingsmulighed ved CDI og især viden, der kan definere behandlingens plads i behandlingsalgoritmen. Anvendelighed er ligeledes begrænset af meget høj pris.

Oral vancomycin profylakse (OVP) mod ny CDI ved anden samtidig antibiotikahandling

I retrospektive case-serier har man fundet nedsat risiko for recidiv CDI, når vancomycin gives samtidig med antibiotikabehandling mod anden infektion. I studierne har man sammenlignet patienter, der fik OVP med patienter som ikke fik OVP (non-OVP) under anden antibiotikabehandling. I en opgørelse af 551 patienter fandt man at OVP (125 mg x 4) reducerede risiko for CDI recidiv hos patienter ældre end 65 år med 2 tidligere CDI og hvor OVP blev givet i mere end 50 % af den tid man gav anden antibiotikabehandling50. I en anden opgørelse af 203 patienter havde patienterne fået OVP (n=71, som 125 mg x 2 eller 250 mg x 2) i op til en uge under anden samtidig antibiotikabehandling. Her sås en reduktion i recidivraten (27 % i non-OVP gruppen mod kun 4 % i OVP gruppen, p < 0,001)51. Studierne er gennemgået i et review52, der også beskriver de prospektive studier, der skal afklare doser og behandlingsvarigheder og som er anmeldt til www.clinicaltrials.gov.

Langtidsbehandling/livslang behandling med vancomycin

Til patienter med vedvarende recidiverende CDI, hvor andre behandlingsmuligheder synes udtømte/er kontraindicerede eller hvor patienten ikke ønsker fx FMT, anvendes empirisk langtidsbehandling med vancomycin i lavest mulige dosis, evt. over år/livslangt ved forventet kort restlevetid – dvs. som sekundær profylakse også uden eksponering for anden antibiotika. Denne praksis er sparsomt undersøgt og beskrevet. En retrospektiv case serie beskrev brug af langtidsbehandling med vancomycin (defineret ved 125 mg én gang dagligt i min. 8 uger efter nedtrapning over 14 dage fra 125 mg x 4 dagligt i 14 dage) til en gruppe på 20 ældre ptt med multiple tidligere recidiver, som enten ikke var kandidater til FMT eller som ikke havde gavn af flere FMT-behandlinger. Patienterne var ikke eksponeret for anden antibiotika i perioden. Kun én patient oplevede recidiv under langtidsbehandlingen. Dette tilfælde blev behandlet succesfuldt med FMT. Nogle blev behandlet livslangt/under hele opfølgningsperioden (optil 19 måneder). 31% af de patienter, hvor vancomycin senere blev seponeret, fik et nyt recidiv. Der blev ikke observeret bivirkninger. Fire patienter døde under opfølgningen, men ingen grundet CDI53.

Intestinal mikrobiota behandling

Med den øgede forekomst af CDI og med tiltagende udfordringer med recidiverende CDI over de seneste 10-15 år har forsøg med at genoprette normal tarmmikrobiota ved hjælp af intestinal mikrobiota behandling tiltrukket sig megen opmærksomhed. Både nationalt og internationalt har fokus været på fækal mikrobiota transplantation (FMT).

       FMT er overførsel af fæces fra en rask donor til en patient med henblik på behandling af sygdom. Behandlingen gennemgås i denne guideline i særskilt afsnit, og her resumeres alene FMT’s rolle i behandling af patienter med CDI.

       En anden tilgang til at genoprette normal tarmmikrobiota er instillation af en standardiseret bakteriekultur også kaldet rektal bakterieinstillation (RBI)/Rectal bacteriotherapy (RBT). RBI adskiller sig fra FMT ved, at der ikke tages højde for rekruttering og screening af donorer og den eliminerer den, om end beskedne, risiko, der er for overførsel af ukendte patogener. Metoden er ikke internationalt udbredt, men har i mindre målestok været anvendt i Danmark siden 1980’erne og omtales derfor også nedenfor.

FMT ved recidiverende CDI

FMT er beskrevet som en effektiv behandling af recidiverende CDI i case serier siden 19587. Det første randomiserede kontrollerede forsøg, der dokumenterede den gavnlige effekt sammenlignet med standardbehandling med vancomycin publiceredes dog først i 201314. Her sammenlignede de FMT indgivet via nasoduodenal sonde (forudgået af 4-5 dages højdosis vancomycin) med oral vancomycin alene og oral vancomycin efterfulgt af udrensning. Efter 10 uger var 81 % uden recidiv i FMT-gruppen mod kun 31 % og 23 % i de to vancomycin-grupper (p = 0.008/0.003). To efterfølgende RCT’er har vist lignende effekt for FMT indgivet via koloskopi over 1-4 gange (efter 3 dages vancomycin) vs. oral vancomycin i 10 dage efterfulgt af puls-behandling i min. 3 uger (90 % vs. 26 %, p < 0,0001)15 og for FMT indgivet via koloskopi eller nasojejunal sonde (forudgået af 4-10 dages vancomycin) vs. fidaxomicin i 10 dage eller vancomycin i 10 dage (92 % vs. 42 % vs. 19 %, p = 0.0002/< 0.0001)19. Det sidstnævnte studie viste således vel at mærke også, at FMT var fidaxomicin overlegen ift. at forhindre nye recidiver. Et enkelt studie har ikke kunne påvise samme effekt som de øvrige. Her fandtes ingen forskel i effekt efter 120 dages follow-up mellem en enkelt FMT givet via lavement/som klyx og oral vancomycin i 14 dage efterfulgt af nedtrapning over 4 uger. Dette studie adskilte sig metodemæssigt en del fra de øvrige36.

       I amerikanske og europæiske guidelines anbefales FMT nu til patienter med recidiverende CDI, der ikke har haft effekt af gentagne antibiotika-kure. Der foreligger ikke klare rekommandationer for, hvornår FMT bør tilbydes. De publicerede RCT’er har rekrutteret patienter med median 3-4 CDI-recidiver, hvorfor evidensen for FMT’s effekt er stærkest for patienter med multiple recidiver. Et nyligt dansk RCT (endnu ikke publiceret) fandt en samlet effekt af 1-3 rektale FMT-infusioner på 76 %. Subgruppe-analyse viste, at 90 % af patienter med 1. recidiv blev kureret, mens andelen var 70 % blandt patienter med 2. recidiv. De få patienter i studiet med multiple recidiver klarede sig mere blandet. Disse fund kunne styrke et argument for at sætte tidligere ind med FMT54.

FMT ved første CDI

De ovennævnte studier har undersøgt FMT som behandlingsmodalitet udelukkende hos patienter med recidiverende CDI. Et lille proof of concept RCT fra Norge randomiserede 21 voksne med første CDI (ingen tidl. CDI-tilfælde) til enten 10 dages metronidazol eller FMT via lavement/klyx. Deres resultater indikererde en mulig gavnlig effekt af FMT til denne patientgruppe55. Samme forskningsgruppe er nu i færd med at gennemføre et større RCT omkring effekten af FMT vs. vancomycin - denne gang med anvendelse af regelret donorafføring. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03796650).

       Et andet meget lille randomiseret studie (n=16) sammenlignede vancomycin og donorfæces blandet fra flere donorer til hospitalsindlagte patienter med første CDI56. Man fandt at 8/9 patienter (89 %) i vancomycin-gruppen havde resolution af symptomer indenfor 3 dage, mens kun 4/7 (57 %) patienter efter 1. FMT (57 %) og 5/7 (71 %) patienter efter 2. FMT (71 %). Disse fik vel at mærke ikke vancomycin-forbehandling inden behandling.

       Der findes ved afslutning af litteratursøgningen ingen publicerede resultater fra randomiserede studier om effekten af FMT på første CDI.

FMT ved behandlingsrefraktær/svær/fulminant CDI

FMT kan have gavnlig effekt ved CDI, hvor denne er medicinsk behandlingsrefraktær eller udvikler sig til svær/fulminant infektion under behandling. I 2015 beskrev et kohortestudie 29 patienter med svær eller fulminant CDI, som var behandlingsrefraktær, dvs. uden effekt af 5 døgns vancomycin-behandling. Patienterne fik koloskopisk FMT med gentaget FMT hver 3.-5. dag, hvis CDI-symptomerne vedblev57. Samlet blev 93 % (27/29) af patienterne kureret, heraf alle (10/10) med svær CDI og 89 % (17/19) med fulminant CDI. Der blev givet en enkelt FMT til 18 (62 %), to FMT’er til 9 (31 %) og tre FMT’er til 2 (9 %) af patienterne.

       En randomiseret kontrolleret undersøgelse fra 2018 sammenlignede en enkelt vs. to eller flere FMT behandlinger af 56 indlagte CDI-patienter (12 % med deres første CDI) med svær/kompliceret behandlingsrefraktær (for vancomycin eller fidaxomicin) sygdom. Her var cure rate 75 % efter én FMT (21/28) og 100 % (28/28) efter to eller flere FMT behandlinger’er58. Der var 33 patienter (59%) med svær-kompliceret (fulminant) CDI (17 i single FMT gruppen; 16 i multiple FMT gruppen) samt 36 patienter (64 %) med pseudomembranøs kolitis (17 i single FMT gruppen; 19 i multiple FMT gruppen).

       I et retrospektivt kohortestudie med analyse af 3 måneders mortalitet hos 111 patienter indlagt med CDI (66 i FMT gruppe og 45 i non-FMT gruppe) fandt man en udtalt reduktion i mortaliteten efter FMT59. Mortaliteten var samlet 24 % (27/11) 3 måneder efter diagnosen CDI, heraf 12 % (8/66) i FMT-gruppen mod 42 % (19/45) i non-FMT gruppen. NNT var kun 2 for patienter med svær CDI, som skulle FMT behandles for at redde et liv. Et lignende NNT på 3 for FMT for at forhindre et dødsfald af svær/fulminant CDI blev fundet i en retrospektiv, matchet kohorteundersøgelse af 48 CDI-patienter indlagt på intensiv (heraf 15 patienter (31 %) med svær CDI og 33 (69 %) med fulminant CDI), hvoraf 16 fik FMT og 32 non-FMT60.

       I en subgruppe-analyse af kliniske forløb før og efter implementering af FMT - på 199 patienter med fulminant CDI og 110 patienter med behandlingsrefraktær (dvs. uden bedring efter 5 døgns anti-CDI antibotika behandling) svær/fulminant CDI - var der en betydelig lavere CDI-relateret mortalitet og kolektomi-rate efter indførelse af FMT i fht. tidligere. For fulminant CDI var mortaliteten 21 % før FMT og 9 % efter FMT, mens det for refraktær svær/fulminant CDI var 42 % før FMT mod 12 % efter FMT blev indført. Implementering af FMT i behandlingen betød en betydelig reduktion i kolektomi-rate fra 16 % før FMT til 6 % efter FMT ved fulminant CDI og fra 32 % før FMT mod 8 % efter FMT blev anvendt ved refraktær svær/fulminant CDI61.

RBI ved recidiverende CDI

Internationalt er der kun publiceret ét canadisk studie med anvendelse af en bakteriekultur frem for donorfæces. Her blev 2 patienter med rCDI blev behandlet med succes62. I Danmark blev bakteriekulturen til RBI oprindeligt udviklet i 1980’erne på Rigshospitalet af Tvede et al63. Frem til 2014 blev bakteriekulturen fremstillet i mindre målestok på Rigshospitalet og anvendt på i alt ca. 200 patienter. I 2016 blev bakteriekulturen godkendt af Lægemiddelstyrelsen som lægemiddel til anvendelse ved recidiverende rCDI og bliver i dag fremstillet af firmaet MT-microsearch i større målestok. I det oprindelige arbejde63 indgik 6 patienter, der blevet behandlet for rCDI med succes. I en case-serie med 55 patienter behandlet med RBI i perioden 2000-12 var der klinisk succes hos 35 (64 %). I undergruppen af patienter, der havde 1. CDI-episode < 6 mdr. før RBI steg succesraten til 75 % (25 af 32 patienter)64.

       I et dansk klinisk randomiseret studie, der er afsluttet marts 2019 og aktuelt kun publiceret i abstract-form, blev patienter med rCDI randomiseret til tre arme: Vancomycin+FMT, vancomycin+RBI eller vancomycin monoterapi med nedtrapning. Studiet inkluderede i alt 96 patienter. I RBI-gruppen blev 16/31 (52%) kureret mod 19/34 (56 %) i FMT-gruppen (OR 1.2 95 % CI 0.4–3.2) og 14/31 (45 %) i vancomycin-gruppen. RBI-behandlingen bestod fast af 3 behandlinger i 3 på hinanden følgende dage, mens der i studiet, efter en klinisk vurdering af effekten, var mulighed for at gentage FMT op til 2 gange med forskellig donor inden for 14 dage efter første FMT. Ved FMT givet 1-3 gange (24 patienter fik én FMT, 7 fik to og én fik 3) inden for 14 dage var FMT signifikant bedre end RBI, med succesrate på henholdsvis 26/34 (76 %) og 16/31 (52 %) (OR 3.0, 95 % CI 1.1–8.8). RBI og vancomycin var lige effektive (p = 0.61)54.

       Ved vurdering af den samlede kliniske evidens for RBI kan der ikke gives klinisk rekommendation for anvendelsen. Bakteriekulturen til RBI markedsføres ikke i Danmark, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra MT-microsearch.

 

Kirurgi ved CDI

Ved fulminant refraktær CDI kan dødeligheden være helt op mod 80-90 %65. Patienter med fulminant CDI bør derfor observeres tæt og vurderes multidisciplinært ved manglende behandlingsrespons med henblik på kirurgisk intervention.

       Kolektomi: Operativ indgriben med kolektomi synes at kunne bedre overlevelsen ved fulminant CDI. I en undersøgelse af 165 patienter med fulminant CDI og indlagt på intensiv afdeling fandt man en mortalitet ved fortsat medicinsk behandling på 65 %, hvorimod mortaliteten var 36 % efter kolektomi hos patienter over 65 år66. Det er veldokumenteret, at rettidig kirurgi kan være livreddende, men der eksisterer ikke objektive kliniske og parakliniske parametre, som kan anvendes til at forudsige forløbet ved CDI efter behandlingsstart med antibiotika eller FMT. Ved for tidlig kirurgi mistes muligheden for helbredelse ved medicinsk behandling alene, og patienten påføres operativ risiko og ileostomi. Ved for sent udført kirurgisk indgreb øges risikoen for postoperative komplikationer og død.

       Loop-ileostomi: Et alternativ til total kolektomi eller subtotal kolektomi med blindlukning af rektum er fremlæggelse af en loop-ileostomi med mulighed for antegrad skylning med væske, vancomycin eller eventuelt FMT. Det er vist, at fremgangsmåden med laparoskopisk loop-ileostomi, peroperativ skylning med væske efterfulgt af skylning med vancomycin ikke er inferiør målt ved dødelighed sammenlignet med kolektomi67-73. Antegrad skylning med donorafføring er hidtil ikke beskrevet i litteraturen. Loop-ileostomi er således en anerkendt mulighed, men skal kun vælges frem for kolektomi hvis der ikke er tegn til perforation eller toksisk megacolon.

       Endoskopisk desufflering og retrograd installation af vancomycin eller FMT: Kan overvejes hos patienter med colondilatation og uden øvre adgang, men anbefales ikke hos patienten med fulminant CDI.

Vurdering af behandlingseffekt ved CDI

Behandlingseffekt vurderes løbende ud fra det kliniske billede (Tabel 3 i Quickguide). Vedvarende eller forværret diarré under pågående antibiotika-behandling taler for refraktær sygdom, hvor behandlingen eskaleres (Tabel 2 i Quickguide). Er der effekt under antibiotikabehandling, kan den samlede behandlingseffekt vurderes en uge efter afsluttet behandling. Primært vurderes klinisk effekt, dvs. resolution af diarré. Kun ved diarré suppleres med CD test, idet omtrent 2 % af den raske befolkning har positiv CD test uden at det kan korelleres til klinisk sygdom74. Bærerfrekvensen er højere ved hospitalsindlæggelse, høj komorbiditet og alder. Der kan gå uger inden toksintest bliver negativ efter klinisk behandlingseffekt.

       CD test under pågående behandling med vancomycin/fidaxomixin/metronidazol kan ikke anvendes, da prøven kan være falsk negativ (ringe udskillelse af toksiner) og testning kan således ikke bruges til at skelne mellem refraktær sygdom og non-CDI/senfølger af CDI75. Dette vurderes ud fra det kliniske billede. Gentagelse af test mhp. dobbeltbestemmelse anbefales ikke, idet metoden i sig selv er meget sensitiv76. Gentestning med mindre end en uges mellemrum vil som hovedregel ikke være meningsfuld.

       Vedvarende tarmsymptomer med negativ CD-test efter endt behandling kan skyldes post-infektiøs irritabel tyktarm77, 78. Ved nyopstået diarré kan CD-test bidrage til at afklare, om der er tale om recidiv CDI, behandlingskrævende diarrésygdom eller postinfektiøs irritabel tyktarm.

Kliniske rekommandationer

  • Stands om muligt igangværende antibiotikabehandling, navnlig cephalosporin, clindamycin, fluorqui-nolon, som kan være udløsende årsag til CDI (EL 1a, RG A).
  • Første CDI af mild til moderat sværhedsgrad behandles med vancomycin 125 mg p.o. x 4 i 10 dage. Ved lette førstegangstilfælde hos upåvirket patient i primærsektor, og hvor vancomycin ikke kan skaffes, kan metronidazol 500 mg p.o. x 3 i 10 dage anvendes (EL 1a, RG A). Vancomycin udleveres vederlagsfrit fra landets hospitaler, se regional vejledning og vejledning fra Danske Regioner.
  • Vancomycin er metronidazol overlegent mht. effekt, recidivrate og mortalitet ved CDI (EL 1a, RG A)
  • Første tilfælde af svær CDI (eller mild-moderat CDI i hospitalsregi) behandles med vancomycin 125 mg p.o. x 4 i 10 dage (førstevalg) eller fidaxomicin 200 mg p.o. x 2 i 10 dage. (EL 1a, RG A).
  • Ved 1. recidiv af CDI gives vancomycin 125 mg p.o. x 4 i 10 dage (førstevalg) eller fidaxomicin 200 mg p.o. x 2 i 10 dage. (EL 3a, RG B).
  • Ved 1. recidiv af CDI kan FMT tilbydes (EL 1b, RG A).
  • 2. eller flere recidiver af CDI bør FMT tilbydes (EL 1a, RG A).
  • Ved flere recidiver af CDI, hvor FMT ikke er indiceret eller ikke kan gennemføres, kan vancomycin nedtrapningskur forsøges, eksempelvis 125 mg 4 gange dagligt i 2 uger, 125 mg 2 gange dagligt i 1 uge, 125 mg 1 gang dagligt i 1 uge, 125 mg 1 gang hver 2. dag i 1 uge, 125 mg 1 gang hver 3. dag og derefter seponering, sv.t. i alt 7 ugers behandling (EL 3b, RG B).
  • Der kan ikke gives klinisk rekommandation for anvendelse af rektal bakteriel installation (RBI) (EL 1b, RG A)
  • Ved fulminant CDI med paralytisk ileus eller toksisk megacolon, hvor der skønnes at være en truende kirurgisk indikation, anbefales metronidazol 1.000 mg i.v. x 1 eller 500 mg i.v. x 3 daglig som tillæg til vancomycin (EL 3b, RG C).
  • Ved svær eller fulminant CDI skal patienten evalueres multidisciplinært med henblik på mulig kirurgisk intervention (endoskopisk desufflering, endoskopisk skylning med vancomycin eller FMT, kolektomi, loop-ileostomi med perioperativ skylning og antegrad vancomycin og evt. FMT; ved toksisk megacolon eller colonperforation gennemføres total/subtotal kolektomi) (EL 3a, RG C).
  • FMT kan for nuværende ikke anbefales som behandling af mild-moderat første CDI (EL 1b, RG B).
  • Ved behandlingsrefraktær CDI bør FMT overvejes (EL 2b, RG B).
  • Ved svær/fulminant CDI bør FMT overvejes (EL 2b, RG B).
  • Bezlotoxumab kan overvejes som adjuverende behandling til antibiotika ved CDI til patienter med høj risiko for recidiv af CDI og hvor FMT ikke ønskes, men dets plads i behandlingsalgoritmen er for nuværende ukendt og begrænses af høj behandlingspris (EL 1b, RG B).
  • For at forebygge recidiv hos udvalgte skrøbelige patienter med recidiverende CDI, hvor anden behand-ling er forsøgt uden held eller patienten ikke ønsker anden behandling, kan langvarig vancomycin anvendes, nedtrappet til lavest mulige dosis hvor patienten er diarréfri. (EL 4, RG C).
  • Profylaktisk vancomycin under anden antibiotikabehandling kan anvendes til ældre patienter, der har haft mindst en tidligere CDI. Dosis er 125 mg p.o. 2 gange daglig indtil 7 dage efter afsluttet anden antibiotikabehandling (EL 4, RG C).
  • Ved ventetid til FMT, enten grundet midlertidig relativ kontraindikation eller anden antibiotikabehandling kan langvarig vancomycin i lavest mulig dosis anvendes som bro indtil FMT er tilgængelig eller kontraindikationer for FMT er ophørt (EL 5, RG D).
  • Behandlingseffekt efter afsluttet behandling vurderes ved klinisk resolution af diarré. Kun ved fornyet diarré suppleres med CD test (EL 2, RG B).
  • CD test under pågående behandling anbefales ikke (EL 4, RG C).
 

 

Fækal mikrobiota transplantation (FMT) – klinisk applikation

Behandlingsansvar

Klinisk applikation og opfølgning sker ved speciallæge i gastroenterologi/hepatologi eller infektionsmedicin i regi af en medicinsk hospitalsafdeling, eller ved uddelegering fra speciallæge til anden læge/anden faggruppe, og efter vedtagne kliniske retningslinjer.

       Behandlingsansvar og ansvar for klinisk opfølgning påhviler behandlende læge. Sporbarhed i mindst 30 år mellem donor og modtager skal sikres i henhold til Vævsloven. Ansvar for sporbarhed påhviler fæcesbanken.

Indikationer og kontraindikationer ved FMT

Anvendelse ved CDI er beskrevet ovenfor, herunder med kliniske rekommandationer.

       Ved colitis ulcerosa er FMT undersøgt i fire randomiserede studier med modstridende resultater og uden langtidsopfølgning, hvorfor FMT aktuelt ikke kan anbefales ved colitis ulcerosa uden for kliniske studier79-82.

       Ved Crohns sygdom er der endnu ikke udført kliniske studier, som har været egnet til at vurdere en eventuel effekt af FMT, men et pilotstudie tyder på gavnlig effekt hos patienter, hvor donor-mikrobiota koloniserer i recipienten83. Behandlingen kan aktuelt ikke anbefales uden for kliniske studier.

       Irritabel tarm syndrom (irritable bowel syndrome, IBS): I fem randomiserede studier beskrives modstridende resultater84-89. Divergerende fund og stor heterogenitet mellem studierne udfordrer den kliniske anvendelse (forskellige studiepopulationer, multiple behandlinger appliceret, varierende applikationsform, uklarhed om donorselektion, uklar risikoprofil, forekomst af bivirkninger, tab af effekt ved langtidsopfølgning). FMT kan aktuelt ikke anbefales ved IBS.

       Bærertilstand med multiresistente bakterier: Der er kasuistisk meddelt eradikering af bærertilstand med multiresistente bakterier efter FMT90-93. Et randomiseret studie fandt ikke FMT bedre end placebo, men kunne ikke inkludere tilstrækkeligt antal patienter til at be- eller afkræfte nulhypotesen94. Behandlingen anbefales alene anvendt i kliniske studier.

       Øvrige tilstande: FMT undersøges for en fremtidig rolle i behandling af bl.a. hepatisk encephalopati95, pouchitis96-100 og psoriasisartiritis101. De kliniske erfaringer er for få eller modstridende til at der aktuelt kan gives behandlingsanbefaling. Ved anvendelse af FMT ved nye indikationer bør behandling alene indledes efter relevant myndighedskontakt.

       Kontraindikationer og forsigtighedsregler: Der er ikke beskrevet absolutte kontraindikationer mod FMT. FMT kan appliceres ved rektal adgang hos patienter med ileus. Alvorlig fødevareallergi, fx mod jordnødder, bør medføre forsigtighed grundet risiko for overførsel af fødeallergener. Udtalt leukopeni og andre tegn på svær immuninkompetence skal ligeledes føre til øget forsigtighed og skærpet opmærksomhed og kan eventuelt stille særlige krav til fæceskomponenter.

Kliniske rekommandationer

  • Ved andre tilstande end CDI bør FMT kun tilbydes som led i kliniske studier (EL 5, RG D).
  • Der er ingen kendte absolutte kontraindikationer mod FMT (EL 5, RG D).

Forberedelse af patient inden FMT

Sikring af indikation: Hos patienter med CDI kan andre årsager til kronisk diarré forekomme og bør udredes lege artis.

       Patientvejledning: FMT er et nyt behandlingsprincip med ukendte virkningsmekanismer og langtidsfølger6. Der bør derfor gives grundig mundtlig og skriftlig patientvejledning inden behandling. Vejledningen bør tage højde for, at der er tale om et behandlingsprincip i udvikling, og at der kan være æstetiske og etiske forbehold forbundet med at modtage behandlingen. Patienten bør informeres om mulige bivirkninger og hyppigheden heraf. Eksempler på skriftlig patientvejledning findes som bilag.

       Planlægning af applikation: Det afklares sammen med patienten, hvordan behandlingen gives (se nedenfor).

       Patientsamtykke: Videregivelse af sundhedsoplysninger til database og journalopslag ved langtidsopfølgning, hvor patienten er afsluttet fra aktiv behandling, forudsætter skriftligt patientsamtykke. Eksempel på information og samtykkeerklæring findes som bilag.

       Sanering af risikofaktorer: Patienter med CDI er ofte ældre, multimorbide patienter med mange medicinske problemstillinger1. Risikofaktorer for recidiv af CDI er alder over 65 år, høj comorbiditet, brug af samtidig antibiotika og brug af protonpumpehæmmer102-104. Forud for FMT anbefales derfor at sanere medicin, navnlig ved seponering af antibiotika og protonpumpehæmmer, samt optimere ernærings- og hydreringsstatus. Anæmi er i et lille studie fundet at være associeret med svigt af FMT19, men det er uafklaret om korrektion heraf reducerer risiko for recidiv efter FMT.

       Antibiotikabehandling inden FMT for rCDI indgår som en del af den samlede behandling. I de fleste kliniske studier med FMT praktiseres et regime med 4-10 dages behandling med vancomycin inden FMT og seponering af vancomycin 24-48 timer inden FMT41, 105. I praksis menes med FMT derfor FMT forudgået af vancomycin 125 mg x 4 i 4-10 dage. Vancomycin seponeres 1-2 dage før inden FMT-indgift, afhængig af applikationsmetode og afføringshyppighed hos patienten. Ved intolerans eller manglende effekt af vancomycin kan der gives fidaxomicin som forbehandling. Effekten af FMT uden forudgående antibiotika er ukendt og undersøges i kliniske forsøg55, 106.

       Udrensning inden FMT afhænger af applikationsmetode og er ikke en forudsætning for selve FMT-anvendelsen. Udrensning uden FMT har næppe selvstændig effekt ved rCDI14. I et observationsstudie med koloskopisk appliceret FMT fandt man dog, at mangelfuld udrensning var relateret til behandlingssvigt af FMT107. Udrensning ved koloskopi udføres efter vanlige retningslinjer.

       Øvrig medicinsk forbehandling: I enkelte studier er der som ledsagende behandling anvendt protonpumpehæmmer, motilitetsfremmende behandling etc. Betydningen heraf er ikke afklaret. Ved kapselbaseret behandling anbefales seponering af syrepumpehæmmer 3 dage før FMT for at mindske opløsning af de syrefaste kapsler i mavesækken.

Kliniske rekommandationer

  • Ved videregivelse af sundhedsoplysninger sikres skriftligt patientsamtykke (lovkrav).
  • Sanering af antibiotika og protonpumpehæmmer udføres som led i FMT (EL 5, RG D).
  • Vancomycin gives 4-10 dage inden FMT og seponeres 1-2 dage før FMT (EL 1a, RG A).
  • Ved intolerans for vancomycin kan fidaxomicin anvendes som forbehandling (EL 5, RG D).
  • Der er ikke evidens for anvendelse af FMT uden forbehandling med antibiotika (EL 5, RG D).
  • Udrensning inden FMT udføres i henhold til applikationsform, men har næppe selvstændig klinisk effekt ved FMT (EL 3b, RG C).

Klinisk applikation og opfølgning

Applikationsmetode er den enkeltfaktor, der har vist at have størst indflydelse på effektrate efter FMT. FMT kan gives som indhældning på rektalkateter, via koloskopi, nasojejunal sonde, gastroskopi, nasogastrisk sonde eller PEG samt kapselbehandling med glycerolbaserede kapsler eller frysetørrede kapsler. Koloskopi har i alle studier en høj effektrate, i metaanalyse 78 % effekt efter én applikation og 98 % efter flere (typisk i alt to)108. Nasogastrisk og nasoduodenal sonde-applikation har i metaanalyse effekt på linje med koloskopi efter én behandling (79 %) og 88 % efter flere108. Metoden indebærer risiko for aspiration, som i et hollandsk observationsstudie med 39 behandlinger blev observeret hos 3 (8 %)109. Ved applikation på nasojejunal sonde med sondespidsen distalt for Treitz’ ligament er i et enkelt studie ikke observeret aspiration ved behandling af 11 patienter med nasojejunal sonde19. Indhældning på rektalkateter havde i metaanalyse effekt på 56 % efter én indhældning og 92 % efter gentagne (typisk op til 3) indhældninger108. I et randomiseret studie med 30 patienter var én indhældning ikke statistisk signifikant bedre end nedtrapningskur vancomycin36, men i et studie med 219 patienter og mulighed for flere behandlinger opnåedes en effekt på 91 % i den modificerede intention to treat population18. Kapsler anvendes i stigende grad, og navnlig et randomiseret studie med 116 patienter110 tyder sammen med observationsstudier på en effekt på linje med FMT ved koloskopi111-113. Den største evidens for FMT hviler stadig på koloskopisk applicering, som samtidig kan bidrage differentialdiagnostisk. Et systematisk review af behandlingsmodaliteter fandt, at de forskellige administrationsformer var ligeværdige med undtagelse af rektal indhældning, som var forbundet med en lavere effekt, der dog opvejes af repetitiv behandling108.

       Mulighed for repetitiv behandling: Ved anvendelse af rektalindhældning og hos patienter med refraktær eller fulminant CDI kan mulighed for repetitive behandlinger med fordel planlægges, idet effekten af én FMT er lavere end ved de øvrige applikationsmetoder/sværhedsgrader18, 36. Primær klinisk effekt evalueres efter 3-7 dage. Ved fortsat diarré kan FMT gentages efter 7-14 dage. Ved repetitiv indgift af FMT behandles ikke med vancomycin i perioden mellem de enkelte applikationer15, 18.

       Planlagt seriel FMT: Hos patienter med høj risiko for recidiv kan der være effekt af multiple behandlinger med FMT58. Mulige risikofaktorer for recidiv omfatter svær infektion107, anæmi19 og levercirrose114. Behandlinger med seriel FMT kan gives med kortere mellemrum (fx 3 dage), da beslutningen ikke afhænger af klinisk evaluering som ved repetitiv behandling. Det optimale behandlingsregime er ikke fastlagt, og den konkrete behandling planlægges sammen med patienten. Ved fortsatte symptomer efter FMT bør test for CD gentages, idet en negativ toksintest vil tale for anden årsag end CDI. Dette bør dog ikke forsinke repetition i ovennævnte tilfælde.

       Mængde donorafføring per behandling. I de publicerede studier anvendes succesfuldt mellem 2,3 gram115 til hele donorafføringer, men mest anvendt er mellem 30-50 gram donorafføring11, 116-118. Et kohortestudie fandt sammenlignelige effekter efter lavdosis (7,5 gram) som efter højdosis (45 gram) donorfæces119. Et systematisk review indikerede en lavere behandlingseffekt ved brug af under 50 gram108. I de fleste studier anvendes mindst 50 gram donorafføring, og det anbefales at der overføres 50 gram donorfæces ved én FMT. Om end der sandsynligvis er en dosis-respons effekt, kan lavere dosis forsvares.

       Observation efter behandling: Den kliniske betydning af observation efter behandling samt varigheden af observation er uafklaret. Det anbefales, at patienten observeres 30 minutter efter efter koloskopisk applikation liggende i højre sideleje. Efter rektal indhældning observeres patienten 1 time liggende i venstre sideleje. Det anbefales, at patienter med fulminant CDI behandles under indlæggelse.

       Effektmål: Alle patienter, som har modtaget FMT, bør vurderes klinisk for varig effekt af behandlingen. Effektmål kan være forskellige, afhængig af formål. I de randomiserede studier er der anvendt forskellige tidspunkter for primær effekt, fra 8-12 uger. For at ensarte vurdering af effekten, anbefales i denne guideline at klinisk effekt vurderes 8 uger efter behandling, i tråd med internationale guidelines41. Ved diarré suppleres med CD test. Ved evaluering af FMT for rCDI foreslås et primært effektmål i form af klinisk resolution, defineret som fravær af CDIassocieret diarré efter 8 uger, defineret som normal afføring (3 eller færre afføringer per dag og Bristol stool scale 5 eller lavere), eller ved diarré (flere end 3 tynde (Bristol 6-7) afføringer daglig), negativ CD test.

       Recidiv efter primær resolution: Ved recidiv af diarré hos en patient, der tidligere har modtaget FMT og haft klinisk effekt, kan der ved CD test skelnes mellem CD-relateret sygdom (recidiv) og ikke-CD-relateret diarré. Det anbefales derfor, at patienter med recidiv af diarré efter ellers vellykket behandling evalueres med CD test. Ved positiv CD test kan FMT forudgået af vancomycin-forbehandling igen tilbydes. Det er uafklaret, om der er effekt af at skifte donor eller applikationsmetode.

       Langtidsopfølgning: Langtidskonsekvenser af FMT er ukendte. Behandlingen bør derfor foretages med registrering, der tillader langtidsopfølgning. Behandlende læge planlægger og varetager opfølgning. Arbejdsgruppen anbefaler en mindste opfølgningstid på 1 år.

       Bivirkninger og komplikationer: Alle patienter, der tilbydes FMT, bør mundligt og skriftligt informeres om mulige risici ved behandlingen. Patientsamtykket til behandling er mundtligt, men ved opfølgning af kvalitetshensyn efter at patientens forløb er afsluttet og ved videregivelse af sundhedsoplysninger, kan dette kun ske efter forudgående skriftligt patientsamtykke. Uønskede hændelser (adverse events) og alvorlige uønskede hændelser (serious adverse events) dokumenteres af behandlende læge. I den enkelte FMT service defineres, hvordan alvorlige uønskede hændelser registreres og evalueres. Umiddelbare bivirkninger til FMT ses hos omtrent en tredjedel19, men muligvis flere, idet systematisk reviews har fundet at uønskede hændelser efter FMT underrapporteres120, 121. Disse omfatter mavesmerter, diarré, rumlen. Patienten bør forud for behandling være informeret herom. Langtidsbivirkninger er følger, som rækker ud over de første 1-3 døgn efter behandlingen. Alvorlige uønskede hændelser registreres i patientjournalen. Ved beskrivelse af alvorlige uønskede hændelser beskrives sværhedsgrad og kausalitet til FMT122.

      

Kliniske rekommandationer

  • Koloskopisk administration af FMT har højere effekt end de øvrige applikationsformer, og rektal installation har lavere effekt end de øvrige applikationsformer (EL 1a, RG A).
  • Ved rektal installation medfører gentagen/repetitiv behandling efter/indenfor 7-14 dage en samlet effekt, der kan være på linje med de øvrige applikationsformer (EL 2a, RG B).
  • Hos patienter med fulminant CDI kan gentagen/repetitiv behandling efter 3-5 dage øge den kliniske effekt (EL 2a, RG B).
  • Ved FMT for rCDI anvendes fæceskomponent sv.t. 50 gram afføring fra én donor (EL 2a, RG B).
  • Patienter, der har modtaget FMT for CDI, observeres i 30 minutter, efter koloskopisk FMT i højre sideleje, efter rektal indhældning 1 time i venstre sideleje og efter øvre applikation siddende (EL 5, RG D).
  • Primært effektmål ved FMT for CDI er fravær af CDI, defineret som normal afføring (3 eller færre afføringer per dag), eller ved diarré (flere end 3 tynde (Bristol 6-7) afføringer daglig) (EL 5, RG D).
  • Langtidsopfølgning af alle patienter, der har modtaget FMT, foretages som udgangspunkt mindst 1 år (EL 5, RG D).
  • Hos patienter, der har recidiv efter tidligere FMT, kan ny FMT forudgået af vancomycin tilbydes (EL 5, RG D).
  • Bivirkninger og komplikationer registreres (EL 5, RG D).

Særlige situationer

CDI hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom: For behandling af CDI med FMT hos patienter med IBD har fokus været på, om effekten af FMT er mindre hos IBD patienter end ikke-IBD patienter, om der er risiko for eksacerbation af IBD efter FMT og om IBD sygdomsaktivitet har betydning for effekt af FMT. FMT blandt IBD-patienter med CDI har været belyst i systematiske reviews og meta-analyser af kohortestudier 123, 124 og sammenlignende studier af IBD patienter versus ikke-IBD patienter125, 126. Flere af de inkluderede studier indeholder relativt få patienter, og de største kohorte-studier havde 67 patienter med IBD. Overordnet fandt man med varierende evidens, at FMT er effektivt blandt patienter med IBD og samtidig CDI, at der ikke er forskel i behandlingseffekt mellem IBD og ikke-IBD patienter og en sammenlignelig recidivrate af CDI mellem IBD og ikke-IBD patienter, at der er en lignende effekt i Crohns sygdom og colitis ulcerosa. I en meta-analyse, der inkluderede 29 studier, fandtes forværring af IBD i 23 % efter FMT for CDI, mens risikoen for forværring var 11 % i patienter behandlet med FMT for IBD 124. Behandlingen er også fundet kost-effektiv sammenlignet med vancomycin og fidoxamicin127.

       Svær immun-inkompetence: Behandling af patienter med svær immun-inkompetence stiller særlig krav til afvejning af risiko og gevinst ved FMT, idet svær immun-inkompetence indebærer en teoretisk risiko for bakteriel translokation efter FMT. To kohortestudier123, 128 og et systematisk review129 har fundet, at FMT anvendt hos patienter med svær immun-inkompetence ikke giver øget forekomst af komplikationer128, og behandlingen kan generelt anbefales129, 130. Mulige komplikationer omfatter bakteriæmi, hvor særlig overførsel af multiresistente mikroorganismer søges undgået gennem strikt donorscreening131. Trods omfanget af donorscreeningen bør den øgede risiko for overførsel af potentielle ukendte patogener tages i betragtning og patienten informeres herom. Som definition af svær immun-inkompetence foreslås: Aktuel eller forudset svær neutropeni (< 0,5 mia/L) ELLER planlagt eller nylig (< 100 dage) allogen stamcelletransplantation ELLER aktiv graft-versus-host sygdom (GVHD) med behov for immunsuppressiv behandling. Betydningen af mindre udtalte grader af immun-inkompetence for udfald og komplikationer efter FMT er uafklaret – det gælder bl.a. patienter med nedsat CD4+ celletal, patienter i anden immunhæmmende behandling såsom biologisk terapi, azathioprin, methotrexat, nucleosidanaloger, og patienter med medfødt eller erhvervet primær immundefekt. Hos sådanne patienter kan udvidet opfølgning og monitorering planlægges. Hos patienter med organtransplantation kan FMT anvendes, og en retrospektiv gennemgang tyder ikke på øget forekomst af komplikationer hos organtransplanterede123.

       Levercirrose: Et retrospektivt kohortestudie fandt at patienter med levercirrose og CDI havde behov for en øget dosis donorafføring for at opnå samme behandlingseffekt som andre patienter med CDI114. FMT kan anvendes hos patienter med levercirrose, men der kan være brug for flere behandlinger. Den optimale behandlingsalgoritme er ikke afklaret.

       Tilstand med kolektomi: Patienter med ileostomi eller ileorektal anastomose kan udvikle CDI, og effekt af FMT er kasuistisk beskrevet og bør overvejes132.

Kliniske rekommandationer

  • Hos patienter med kendt kronisk inflammatorisk tarmsygdom og CDI kan FMT anvendes på vanlige indikationer, men patienten informeres om risiko for opblussen (EL 3b, RG C).
  • Hos patienter med svær immun-inkompetence kan FMT anvendes, men særlig forsigtighed og tæt opfølgning aftales (EL 3b, RG C).
  • Organtransplanterede og øvrige patienter i immunsuppressiv behandling kan tilbydes FMT på linje med andre patienter (EL 3b, RG C).
  • Patienter med levercirrose kan tilbydes FMT på vanlig indikation, men der kan være behov for flere behandlinger (EL 3b, RG C).
  • Hos patienter, som er kolektomeret og udvikler CDI, kan FMT overvejes som hos patienter med bevaret kolon (EL 4, RG D).
 

 

Organisering ved FMT, donorrekruttering og -screening, laboratorieprocessering

Organisering af FMT-service

Hospitalsbaseret ikke-kommerciel anvendelse: Princippet for nærværende guideline indebærer, at fæceskomponenter ikke er genstand for salg eller markedsføring og alene anvendes i hospitalsregi på etablerede indikationer eller som led i kliniske forsøg.

       Infrastruktur: Rutinemæssig anvendelse af FMT sker som led i sammensat behandling med involvering fra både kliniske og parakliniske specialer. En komplet FMT-service omfatter et formaliseret system, som overordnet kan opdeles i tre domæner: 1) donorrekruttering og donorscreening, 2) laboratorieprocessering og opbevaring af fæces samt 3) klinisk applikation, opfølgning og håndtering af komplikationer. De to første domæner kan med fordel organiseres i en fæcesbank, som kan varetage donorrelaterede forhold og fæcesprocessering. Der bør foreligge beskrivelse af ansvarligt personale, herunder hvem der bærer det parakliniske og kliniske ansvar, og fordeling af arbejds- og ansvarsområder. Behandling kan ske på den kliniske afdeling i relation til fæcesbanken eller på en separat klinisk afdeling (behandlingsafdeling) i samarbejde med fæces­banken. Behandling, der foregår på et lokalt hospital med levering af fæces fra en fæcesbank, bør ske som led i formaliseret samarbejdsaftale med og klinisk lægelig støtte fra fæcesbankens personale. Det kliniske ansvar ved applikation af FMT påhviler behandlende læge. En klinisk afdeling, hvor der udføres FMT, bør have adgang til lægefaglig klinisk, klinisk immunologisk og klinisk mikrobiologisk ekspertise til at håndtere spørgsmål og komplikationer. Generel håndtering kan ske efter konsensusbaserede, publicerede protokoller133-136 og internationale guidelines137, 138. Principper for donorrekruttering, -screening, processering, frigivelse og klinisk applikation er beskrevet i Vævsloven med tilhørende bekendtgørelse og vejledning (https://www.retsinformation.dk­/Forms/R0710.aspx?id=164542).

       Myndighedsregulering: Den generelle struktur for en fæcesbank og en klinisk behandlingsafdeling kan etableres efter de principper, der er beskrevet i Europarådets guideline for sikkerhed og kvalitet ved human anvendelse af væv og celler137. På europæisk niveau finder EU-Kommissionen dog, at donorfæces definitorisk ikke falder under vævs- og celledirektivet139, men lader det være op til de enkelte medlemslande at afgøre om behandlingen skal reguleres efter dette direktiv140 eller lægemiddellovgivningen141. I Danmark foretager Sundhedsstyrelsen, Lægemiddelstyrelsen og Styrelsen for Patientsikkerhed sagsbehandling og vurdering sag for sag. Før påbegyndelsen af ny FMT-aktivitet bør hvert enkelt center, hvad enten det er etableret eller nyt, derfor konsultere de relevante sundhedsmyndigheder med henblik på aftale om myndighedsregulering. På både europæisk og dansk niveau pågår en proces for at indarbejde og klassificere donorfæces i den bedst egnede lovgivning. Indtil FMT-specifik lovgivning foreligger, finder arbejdsgruppen at det mest velegnede materiale er de i den danske vævslov stadfæstede standarder for sikker håndtering af doneret, humant materiale, som sikrer donor og recipient (https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710­.aspx­?id=164542) og som kan appliceres på donorfæces. Vævslovens standarder for udvælgelse af donorer,

donorscreening, forarbejdning og opbevaring af vævskomponenter samt generel kvalitetssikring

er allerede etableret praksis i alle blodbanker, og disse standarder bør vejlede den generelle struktur for en FMT services håndtering af donorer og donorafføring. I tillæg hertil er der i Europarådets guideline for sikkerhed og kvalitet ved human anvendelse af væv og celler et kapitel særskilt om FMT, som yderligere kan vejlede den kliniske håndtering137.

       Dokumentation og kvalitetssikring: Vævsloven (https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx­?id­=164542) beskriver principper for etablering af donoranonymitet, sporbarhed, opbevaring af prøver og øvrig dokumentation. Retningslinjer for journalføring af lægelig behandling er beskrevet i Journalføringsbekendtgørelsen (https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id­=201378). Registrering af patienters sundhedsoplysninger i database kan ske efter registrering af databasen i den dataansvarlige myndigheds projektoversigt og forudsætter skriftligt patientsamtykke. Dokumentation af klinisk aktivitet og registrering af uønskede hændelser kan ske efter nedenstående anbefalinger. Eksempel på patientvejledning, informationsmateriale og samtykkeerklæring findes som bilag.

Donorrekruttering

Fæcesdonation sker frivilligt og ulønnet i henhold til Vævsloven. Det øger sikkerheden af donationsmaterialet, ved at der ikke er et økonomisk incitament til at donere og sikrer, at humant materiale ikke bliver for genstand for handel, hvilket ville bryde med etiske standarder137, 142.

       Rekruttering: Fæcesdonorer kan rekrutteres ved opslag eller ved personlig kontakt. Den generelle befolknings egnethed til at være fæcesdonor er på omkring 2-10 %143-145. For at opnå en omkostningseffektiv donorrekruttering med højest mulig sikkerhed som samtidigt kan sikre en forsyningsstabilitet anbefales rekruttering i de offentlige blodbanker136, 144-150.

       Anonymitet: Fæcesdonorer skal sikres anonymitet iht. Vævsloven. Dette indebærer, at der ikke anvendes dedikerede donorer, dvs. donorer som er kendt for recipienten. Alle dokumenter relateret til sporbarhed anbefales arkiveret og gemt i minimum 30 år iht. Vævsloven140.

Donorsamtykke

Inden udredning som fæcesdonor bør donor informeres mundtligt og skriftligt om forløbet samt om mulige risici, herunder at der undersøges for eventuel bærerstatus af multiresistente mikroorganismer. Hvis der under screeningen fremkommer forhold som kræver videre udredning og/eller behandling, vil donor blive henvist til dette. Ansvaret for denne udredning påhviler den ansvarlige læge i fæcesbanken eller FMT-servicen. Derudover er der ingen gener forbundet ved at donere afføring. Grundet personhenførbare data om donor gemmes, bør der foreligge skriftligt samtykke til registrering af sundhedsoplysninger i database, i henhold til gældende lovgivning. Der træffes aftale om screening, antal donationer samt eventuel deltagelse i forskningsprojekt. Eksempel på samtykkeerklæring fremgår af bilag.

Donorscreening

Donorscreening omfatter præscreening ud fra overordnede kriterier, detaljerede spørgeskemaer samt analyse af blod- og fæcesprøver før påbegyndt og efter afsluttet donationsrunde (tabel 2)108, 134-136, 145, 148, 150. Program for donorscreening opdateres løbende, og erfaringsudveksling kan med fordel foregå i nationale og internationale netværk.

       Godkendelse af fæcesdonorer: Samlet gennemgang af donorscreening varetages af læge med fornødne kvalifikationer og tilknyttet fæcesbanken eller tilsvarende. Karantænebestemmelser efter udlandsrejse, blodtransfusion, antibiotika-behandling etc. appliceres svarende til principperne i Transfusionsmedicinske Standarder (https://dski.dk/gaeldende-version-rejse/).  

 

Tabel 2. Donorscreening ved fækal mikrobiota transplantation (FMT)

Præscreening

Alder 18-65 år

Body mass index (BMI) 18-28 kg/m2

Uden/Ingen allergi eller kronisk sygdom, uden fast medicinforbrug

Spørgeskema

Uden/Ingen risikofaktorer som ved bloddonation, iht. Vævsloven

Uden risikofaktorer for MRSA og CPO

Uden aktuelle, kroniske eller tidligere onkologiske sygdomme

Uden tarmsymptomer (diarré, obstipation, blodig afføring, mavesmerter, opstød, luftdannelse)

Uden tidligere tarmkirurgi (fraset fjernelse af blindtarm)

Uden depression eller medicinsk behandlingskrævende psykiatrisk lidelse

Uden arvelig forekomst af tarmkræft, inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki

0-3 måneder: Ingen antibiotisk behandling

0-6 måneder: Ingen risikoadfærd, blodtransfusion, akut tarmsygdom, rejseanamnese uden for Nordeuropa

Blodprøver

Kreatinin, alanin aminotransferase, hæmoglobin, albumin, C-reaktivt protein.

CMV (anti-CMV IgM/IgG), EBV (VCA-IgM, VCA-IgG og EBNA IgG), HAV IgM, HBV (HBs Ag, HBc

Ab), HCV (HCV Ab), HIV (HIV1-2 Ab/Ag), Syfilis Ab samt NAT-test (HBV, HCV, HIV)

Fæcesprøver

Tarmpatogene bakterier

  • Clostridioides difficile 
  • Salmonella 
  • Shigella 
  • Campylobacter jejuni/coli 
  • Yersinia enterocolitica 
  • Diarréfremkaldende Escherichia coli:
    • Verocytotoxin producerende E. coli (VTEC),
    • Enteropatogene E. coli (EPEC),
    • Enterotoxigene E. coli (ETEC),
    • Enteroinvasive E. coli (EIEC)
    • Intiminproducerende E. coli (Attaching and Effacing E. coli (A/EEC)) 

Tarmpatogene virus:

  • Adenovirus, Astrovirus, Sapovirus, Enterovirus, Parechovirus, Norovirus, Rotavirus

Tarmpatogene parasitter:

  • Entamoeba histolytica
  • Cryptosporidium parvum/hominis 
  • Giardia lamblia
  • Orme

Multiresistente mikroorganismer:

  • ESBL-producerende E. coli, Klebsiella pneumoniae og Proteus mirabilis 
  • Carbapenemase-producerende organismer (CPO)
  • Vancomycin-resistente enterokokker (VRE)

Øvrige

  • Helicobacter pylori antigen
  • SARS-CoV-2 RNA
   

Fæcesdonation

Donation af fæces sker i donationsrunder, som kan vare op til 30 dage. Inden påbegyndelse og efter afslutning af en donationsrunde gennemføres donorscreening, og doneret afføring er i karantæne indtil begge screeningers resultater er godkendt. Herefter kan materialet frigives til patientbehandling.

       Donation: Donorfæces indleveres af donor i fæcesbanken eller transporteres direkte ved 3. part i plomberet emballage. Hver fæcesdonation bør ledsages af en skriftlig erklæring, hvor donor angiver donationstidspunkt, bekræfter at donor ikke har været syg eller udsat for smitte siden sidste donation og at afføringen er doneret af donor. Ved anvendelse af dedikeret laboratorieinformationssystem i hele processen vil donors erklæring være et elektronisk spørgeskema, udviklet specielt til fæcesdonorer, svarende til spørgeskema ved fremmøde til bloddonation.

       Opbevaring under transport: Skal ske i transportbeholdere valideret til transport af humant materiale. Opbevaring ved stuetemperatur op til 2 timer synes ikke at påvirke bakteriesammensætningen151. Afhængig af lokal logistik kan transport ske i køletaske med køleelementer.

Personale, fysiske rammer, kritisk udstyr, kvalitetssikring og dokumentstyring

I fæcesbanken skal der forefindes et organogram, funktionsbeskrivelse for alt personale og system for kompetencestyring.

       Laboratoriet, hvor processering foretages, bør etableres i forbindelse med specialerne klinisk immunologi eller klinisk mikrobiologi for at sikre tilstrækkelige faglige kompetencer. Der udvikles og anvendes standardprocedurer, detaljerede laboratorieinstrukser for alle dele af håndtering af fæcesprøver, fremstilling og testning. Dokumentstyring sikres ved at fæcesbanken anvender versionsstyrede dokumenter, der regel­mæssigt gennemgås som en del af det generelle kvalitetsstyringssystem133, 136, 152. Der gennemføres definition af og logning af brug af kritisk udstyr.

       Kvalitetssikring sker i henhold til de generelle principper, der præsenteres i Europarådets vejledning137 og i Vævsloven med tilhørende bekendtgørelse og vejledning.

Processering af donorfæces

Donorfæces processeres minimalt og udelukkende med det formål at konservere og klargøre donationen til klinisk administration.

       Klargøring til donation: Forud for hver donation skal faciliteter og remedier såsom vægt og arbejdsstationer rengøres og desinficeres med klorprodukt (1.000 ppm), og alt materiale (genanvendeligt) rengøres og klor-desinficeres for at undgå potentiel krydskontaminering, herunder med sporer. Som alternativ til klor-desinfektion anvendes sterilisation. Alt kritisk udstyr er engangsudstyr. Ved manglende CE-godkendelse bør anvendte utensilier være godkendt til fødevarebrug.
       Varighed af processering: I de fleste studier, hvor FMT er anvendt, er fæcesprocesseringen afsluttet inden for 6 timer uden tab af klinisk effekt. Processering bør indledes højst 2 timer efter donation og være afsluttet højst 6 timer efter donation. Ved opbevaring af donorfæces før processering opbevares donorfæces ved 4°C153.

       Aerob/anaerob processering: Omend bevarelse af tarmens anaerobe bakterier teoretisk er ønskværdig, er særlig anaerob teknik ved processering ikke dokumenteret som nødvendig for klinisk respons efter FMT for rCDI154, 155, muligvis grundet en høj forekomst af levedygtige sporer i raske personers tarmmikrobiota156.

       Donorspecifik processering: Donorfæces processeres uden sammenblanding af fæces fra flere donorer, dvs. hver fæceskomponent til behandling består af fæces fra én donor. Dette sker for at sikre sporbarhed mellem donor og recipient og for at sikre konceptet om overførsel af ét samlet mikrobiota.

       Homogenisering: Homogenisering kan foretages ved brug af engangsstavblender, smasher eller stomacher bag157. Der er ikke beskrevet forskelle i klinisk effekt i forhold til grad eller metode for homogenisering.

       Processering til fæcessuspension eller kapsler: Standardiserede protokoller for processering og nedfrysning af donorfæces er publiceret101, 133, 136 og valideret med kliniske endepunkter for både flydende fæcessuspensioner144, glycerolkonserveret og indkapslet fæces106, 158 samt frysetørret donorfæces115. Ved processering uden frysetørring tilsættes donorfæces vanligvis 10 % glycerol som cryoprotektant112, 154. Fæces suspensionen homogeniseres i steril, isotonisk natriumklorid159. Ingen af de tilsatte adjuvanser har behandlingsmæssige virkninger. Til én behandling anbefales 50 gram donorafføring135.

       Nedfrysning af donorfæces: Cryokonservering er nødvendig for at kunne opbevare donorfæces indtil anvendelse. Nedfrosset og frisk donorfæces har samme behandlingseffekt13, 18, 116, 154. Der bør udelukkende anvendes nedfrosset og optøet donorfæces, da den beskrevne donorscreening ikke er mulig ved frisk donation. Herudover letter det den praktiske håndtering og reducerer risici forbundet hermed14.
       Arkivprøver (sikkerhedsprøver): Fra alle donationer tages arkivprøver, som opbevares ved -80°C i mindst 2 år efter anvendelse af donorfæces.

Mærkning af fæceskomponenter

Ved mærkning og distribution af komponenter til FMT skal fæcesbanken leve op til betingelserne beskrevet vævsbekendtgørelsen (BEK nr 58 af 18/01/2019, Bekendtgørelse om kvalitet og sikkerhed ved håndtering af humane væv og celler, Bilag 2, Afsnit D og E samt Bilag 8, Afsnit 1.6. og Afsnit 1.7). Alle FMT-komponenter skal mærkes på udtagningstidspunktet. Primærbeholderen skal som minimum mærkes med donationsidentifikationsdata/-kode og vævstype.

       Beholderen med FMT-komponenten skal ved udlevering og distribution mærkes med:

  • vævstype, vævets identifikationsnummer/-kode og lot- eller batchnummer, identifikation af vævscentret og holdbarhedsdato.
  • Ved modtagerbestemte donationer skal det på mærkesedlen angives, hvem donationen er bestemt til.
  • FMT komponenter skal mærkes med en fælles europæisk kode (SEC), fx ISBT 128 kodningssystemet, hvis komponenten distribueres til anvendelse på mennesker ved en anden juridisk person (anden hospitalsenhed) end Vævscenterets.

       Hvis der ikke er plads til oplysningerne på beholderens mærkeseddel, anføres de på en særskilt følgeseddel, der ledsager beholderen. Følgesedlen skal pakkes sammen med beholderen på en måde, der sikrer, at de er sammen til stadighed. Mærkesedlen eller følgesedlen skal udover ovenstående rumme følgende oplysninger:

  • Beskrivelse (definition) og, hvis det er relevant, størrelsen af vævs- eller celleproduktet
  • Vævets distributionsdato
  • Udvalgte biologiske bestemmelser, der er udført på donor, og resultaterne
  • Anbefalinger med hensyn til opbevaring
  • Instrukser for åbning af beholder, pakning og eventuel påkrævet håndtering/rekonstitution
  • Holdbarhedsdato efter åbning/håndtering
  • Instrukser for indberetning af alvorlige bivirkninger og uønskede hændelser

       Ved distribution FMT komponenter, skal det godkendte Vævscenters procedurer opfylde følgende kriterier:

  • Kritiske transportbetingelser, f.eks. temperatur og tidsgrænse, fastsættes, så de påkrævede vævs- og celleegenskaber bevares
  • Beholderen/pakningen skal være sikker og sikre, at vævet og cellerne bevares under de specificerede forhold. Alle beholdere og pakninger skal valideres som værende egnet til formålet
  • Udføres distributionen af tredjepart under kontrakt, skal der foreligge en dokumenteret aftale, som sikrer, at de påkrævede forhold er til stede
  • Vævscentre skal have godkendt personale, der kan vurdere behovet for tilbagekaldelse og iværksætte og koordinere de nødvendige foranstaltninger
  • Der skal være en effektiv tilbagekaldelsesprocedure, der omfatter en beskrivelse af ansvarsfordeling og foranstaltninger, der skal træffes. Proceduren skal også omfatte underretning af Styrelsen for Patientsikkerhed
  • Der skal være et dokumenteret system til håndtering af returnerede produkter, herunder eventuelle kriterier for at indlemme dem i lageropgørelsen

Opbevaring, karantæne, frigivelse og distribution

Opbevaring: Fæces opbevares suspenderet i 10 % glycerol ved -80°C, idet vævskomponenter skal opbevares ved mindst -80°C. Klinisk effekt efter opbevaring i 6-10 måneder er dokumenteret13, 116, 160-162, og holdbarheden kan være længere (Terveer EM, upubliceret). Opbevaring ved -20°C er mulig i op til en måned163.

       Karantæne: Fæceskomponenter skal efter processering placeres i en særskilt sektion for karantænerede komponenter indtil alle frigivelseskriterier er opfyldt. Der bør være tydelig markering og et styresystem til at håndtere og adskille frigivne fæceskomponenter fra karantænerede. Mærkning følger lokal instruks/SOP.

       Frigivelse af donorfæces: Inden FMT-komponenten kan frigives sikres der at: a) Donor er egnet, vurderet ud fra initiel donorscreening, b) Der foreligger underskrevet samtykkeerklæring, c) Underskrevne følgesedler fra alle fæcesdonationer foreligger, d) Samtlige analysesvar foreligger og er godkendt, både fra initielle screening (Tjekliste i bilag) og fra første og sidste donation inden for en donationsrunde, e) FMT-komponenten er processeret og nedfrosset senest 6 timer efter donationstidspunktet.

       Distribution: I takt med at anvendelse af FMT udvikles og etableres som en klinisk behandlingsmulighed, muliggøres samtidig behandling lokalt på specialafdelinger ved kvalificerede speciallæger. At behandlingen kan udføres lokalt, rummer fordele for patient og behandler. Det stiller samtidig krav til logistik, kvalitetssikring og dokumentation hos det lokale behandlingssted. Distribution kan ske som led i formaliseret samarbejde mellem fæcesbank og behandlingssted. Etablering af forhold på den kliniske behandlingsafdeling, som muliggør FMT, sker i dialog med den distribuerende fæcesbank. Da behandlingsprincippet er under udvikling, sker enhver anvendelse med registrering og årlig evaluering af klinisk aktivitet, effekt, uønskede hændelser mv.164

       Klargøring inden behandling: Døgnet inden klinisk anvendelse kan donorfæces, opbevaret i cryorør, cryoposer eller kapsler, overføres til -20°C. Generelt kan opbevaring ved -20°C accepteres i op til en måned163. Distribution til anden lokalitet sker på tøris. Optøning sker efter lokal instruks. Optøet donorfæces bør anvendes inden for 2 timer og må ikke genindfryses, idet gentagne fryse-tø cykler kan reducere viabiliteten165.

Klinisk applikation og sikkerhedsparametre

Klinisk applikation følger de generelle beskrivelser ovenfor. Det kliniske ansvar påhviler behandlende speciallæge.

       Afvigelser: Der skal forefindes lokale procedurer for rapportering af afvigelser (fx risiko for smitte eller mulige uønskede bivirkninger) ved FMT-komponenter til den funktionsansvarlige læge. Fæcesbanker skal sikre kommunikationsveje før distribution til kliniske afdelinger og de kliniske afdelinger skal kunne håndtere eventuelle kliniske komplikationer.

       Sporbarhed: Sporbarhed skal sikres for hver FMT-komponent. Sporbarheden omfatter entydig identifikation allokeret til hver donation, sporbarhed mellem donor og komponent, komponentoptegnelser, komponentstatus og recipient samt af kritisk udstyr anvendt ved processering. Fæcesbanker skal registrere data på den patient, som FMT-komponenten udleveres til behandling af, således at der sikres sporbarhed mellem donor og recipient.

       Look-back: Opstår der mistanke om, at en patient muligvis er smittet med patogene mikroorganismer gennem FMT, skal der indledes look-back. Fra hver fæcesdonation er gemt en arkivprøve (beskrevet ovenfor) som anvendes i forbindelse med look-back og evt. testning for et specifikt patogen.

       Opfølgning og registrering af uønskede hændelser sker som ovenfor beskrevet.

       Intern audit afholdes i henhold til Vævsloven, bilag 1 afsnit F. Intern audit skal gennemføres minimum hvert andet år med henblik på at verificere, at de godkendte interne instruktioner (SOPer) overholdes.

Minimumsstandarder

  • En FMT-service har en defineret organisation, herunder beskrivelse af involverede personer og fordeling af ansvarsområder.
  • En FMT-service efterlever principperne i Vævsloven, herunder principper for sporbarhed og anonymitet samt dokumentation af klinisk aktivitet og sikkerhedsparametre.
  • En FMT-service har sikret adgang til kvalificeret lægelig konference og udvikling.
  • Fæcesdonation er frivilligt og ubetalt.
  • Donorrekruttering, donorscreening og fæcesdonation etableres og håndteres i de offentlige blodbanker
  • Fæcesdonorer afgiver skriftligt samtykke til registrering af personhenførbare data i database.
  • Donorscreening omfatter kliniske oplysninger, blodprøver og fæcesprøver med opdateret donorscreeningspanel før eller i forbindelse med påbegyndt og efter afsluttet donationsrunde.
  • Laboratorieprocessering følger publicerede protokoller og guidelines og foretages af specialuddannet personale.
  • Processering af hver fæcesdonation dokumenteres.
  • Arkivprøver fra fæcesdonationer opbevares mindst 2 år.
  • Kritisk udstyr og kritiske processer defineres og dokumenteres.
  • Frigivelse af FMT-komponenter forudsætter, at den samlede donorscreening er godkendt, at donor har underskrevet samtykkeerklæringer og donationsfølgesedler samt at det er processeret korrekt.
  • Distribution foregår efter skriftlige samarbejdsaftaler, hvor parternes opgaver og ansvar beskrives.
  • Anvendelse af FMT sker inden for rammer, der er aftalt med relevante sundhedsmyndigheder.
  • Sporbarhed mellem donor og recipient og fuld anonymitet sikres. Dokumentation vedr. sporbarhed opbevares i 30 år.
  • Kliniske forsøg monitoreres af stedlig GCP-enhed.
  • Klinisk applikation foregår i relevant lægeligt speciale, der varetager patientvurdering, klinisk applikation, opfølgning og håndtering af eventuelle komplikationer.
  • Kritiske hændelser registreres og evalueres.

 

 

Bilag

Bilag 1. FMT patientvejledning – generel

Bilag 2. FMT patientvejledning – coloskopi

Bilag 3. FMT patientvejledning – sonde

Bilag 4. FMT patientvejledning – rektalkateter

Bilag 5. FMT patientvejledning – kapsler

Bilag 6. Information og samtykke ved FMT

web udgave af guideline kommer snarest

Referencer

web udgave af guideline kommer snarest

Print   Email